서론 ... 1 Ⅰ. 산소라디칼의 물리·화학적 성질 ... 6 1. 물리적 성질 ... 6 1) 슈퍼옥사이드 이온의 결합과 전자 구조 ... 11 2) 슈퍼옥사이드의 분광학적, 자기적 성질 ... 12 3) 이온화와 환원전위 ... 14 2. 화학적 성질 ... 16 1) 수용액 속에서 슈퍼옥사이드의 생성 ... 16 ① 펄스 방법 ... 16 ② 화학적인 융제(FLUX) 방법 ... 17 ③ 전기화학적 방법 ... 18 2) 비프로톤성 용매 속에서 슈퍼옥사이드 생성 ... 19 3) 수용액 속에서 슈퍼옥사이드의 반응(비반응) ... 19 ① 불균화 반응 ... 19 ② 한 전자 환원제으로서의 슈퍼옥사이드 ... 21 ③ 금속이온 혼합물의 형성 중 슈퍼옥사이드의 생성 ... 22 ④ HABER-WEISS 반응 ... 22 ⑤ 산화제로서 슈퍼옥사이드 ... 23 ⑥ 슈퍼옥사이드로부터 단일항(SINGLET) 분자 산소(^1△_gO₂)의 형성 ... 23 ⑦ 슈퍼옥사이드와 하이드록실 라디칼을 위한 스핀트랩핑 반응 ... 25 4) 비프로톤성 용매 속에서 슈퍼옥사이드의 반응 ... 25 ① 수용액 속에서 핵친화성 물질로서 슈퍼옥사이드 ... 26 ② 환원제로서의 슈퍼옥사이드 ... 28 ③ 산화제로서 슈퍼옥사이드 ... 28 ④ 슈퍼옥사이드의 무기반응 ... 29 5) 분자산소로부터 유래된 라디칼들의 화학적 성질의 비교 ... 30 ① 기저상태의 분자산소(^3Σ_gO₂) ... 30 ② 단일항 분자산소(^1Δ_gO₂) ... 31 ③ 슈퍼옥사이드(O₂^-) ... 31 ④ 과산화수소(H₂O₂) ... 32 ⑤ 하이드록실 라디칼(OH^-) ... 32 6) 슈퍼옥사이드 이온의 한 전자 전달 반응 ... 32 ① 유기화학물의 한 전자 환원 ... 33 7) 슈퍼옥사이드 이온에 의한 활성산소의 생성(HO, HO₂, HO₂^-와 H₂O₂의 형성) ... 34 8) 과산화수소와 슈퍼옥사이드 이온의 비 촉매성 상호 작용 ... 36 9) 과산화수소와 슈퍼옥사이드 이온의 촉매 반응 ... 36 (참고문헌) ... 37 Ⅱ. 생물학적 관련 라디칼 ... 41 1. 촉매 매개체와 생체 이물질의 물질대사 산물로서 유기 라디칼 ... 41 1) 생체 이물질의 물질대사 내에서 라디칼 생성의 효소학 ... 41 ① 금속 의존성 한 전자 전달 ... 41 ② 단일 전자 전달의 촉매제로서 Flavoprotein ... 46 2) 유기 생체이물질의 라디칼 대사체 ... 46 ① 탄소 중심 라디칼들 ... 47 ② 산소 중심 라디칼 ... 47 ③ 질소 중심 라디칼 ... 47 ④ 유황 중심 라디칼 ... 48 3) 생체이물질의 대사 내에서 유기 라디칼 ... 48 2. 세포의 물질대사 중 매개체로서 세포내 유기 라디칼 ... 50 1) 조효소에서 유래된 라디칼들(Coenzyme derived radicals) ... 50 2) Glutathionyl 라디칼 ... 50 3) 요산에서 축출할 수 있는 C 중심 라디칼 ... 52 4) 비타민에서 생성 가능한 라디칼 ... 52 5) 다불포화지방산에서 유래된 라디칼 ... 52 3. 생물학적으로 관련된 유기 라디칼과 관련 반응 분자종 ... 58 1) 분자산소와 산소에서 유리된 라디칼과 기타 반응종 ... 58 ① 분자산소의 생화학과 매개체 ... 58 ② 이산화물(Dioxide) 또는 과산소(Hyperoxide) ... 60 ③ 과산화수소(H₂O₂) ... 62 ④ 하이드록실 라디칼(HO) ... 64 ⑤ 단일항 산소(Singlet oxygen, ^1Δ_gO₂ ) ... 66 2) 산화질소(Nitrogen Oxide) ... 67 ① 일산화질소(Nitrogen Monoxide, NO) ... 67 ② 이산화질소(NO₂) ... 68 3) 전이금속이온과 생물학적 관련 라디칼 ... 68 4. 생물학적 관련 라디칼에 대한 결론 ... 75 (참고문헌) ... 77 Ⅲ. 슈퍼옥사이드의 역할과 독성 ... 81 1. 독성이론의 배경 ... 81 1) 막의 손상 ... 84 2) 효소 기능의 상실 ... 85 3) 핵산의 손상 ... 93 4) 지질의 손상 ... 94 ① 불포화 지방산의 과산화 ... 95 ② 과산화된 불포화 지방산의 분해산물로서 Alkenal ... 96 ③ Malondialdehyde ... 98 ④ 과산화된 다불포화 지방산의 카보닐을 소유하는 분해산물의 반응성과 생물학적 효과 ... 101 5) 작은 유기 생체분자의 손상 ... 102 ① 물질대사체와 생화학적 과정의 산물 ... 103 ② 비타민 ... 105 ③ 글루타치온 ... 105 2. 진핵생물에서의 산소의 독성 ... 106 1) 진화론적 측면에서의 고찰 ... 106 2) 산소독성의 병리 ... 107 3. 산소와 저 산소증 ... 109 4. 화학치료제(Chemotherapeutic agents)와 조직 손상 ... 110 1) Anthracycline ... 112 2) Anthracenedione 과 anthrapyrazole ... 113 3) Mitomycin ... 113 4) Bleomycin ... 114 5) Epidophyllotoxin ... 115 6) Diaziridinyl benzoquinone ... 116 7) Benzotriazine di-N-oxide ... 117 8) Nitromidazole ... 118 5. 세포내 광산화와 산소라디칼의 형성 ... 120 1) 광산화의 기작 ... 121 ① 광흡수 단계 ... 122 ② 감광성제의 초기 광물리학 ... 122 ③ 감광성화 산화반응(유형 Ⅰ 또는 Ⅱ)과 물질의 산화 ... 125 2) 생체조직에서 증식된 단일항 산소의 검출 ... 128 3) 생체조직에서 증식된 단일항 산소의 생화학적 생성 ... 131 4) 광역학 효과 ... 134 ① 생물학적 효과 ... 135 ② 화학적 효과 ... 136 5) 광역학 효과의 의학 및 생물학적 응용 ... 139 ① 포르피라리아증(Porphyria) ... 139 ② 신생아 황달의 치료 ... 140 ③ 광 발암화 ... 140 (참고문헌) ... 141 Ⅳ. 프리라디칼과 조직의 손상 ... 154 1. 산화제에 의한 결체조직의 손상 ... 159 1) Hyaluronic Acid ... 160 2) Proteoglycan ... 161 3) 다른 결체조직의 거대분자들 ... 161 2. 세포의 산화적 손상 ... 162 1) 생합성 감소 ... 162 2) 변화된 거대분자의 생합성 ... 163 3. 결체조직의 구조와 기능에 영향을 주는 산화제의 간접적 기능 ... 164 1) 시스테인 스위치를 통한 Protease의 활성 ... 164 2) 단백질 분해 억제원의 비활성 ... 165 (참고문헌) ... 166 Ⅴ. 프리라디칼과 DNA 손상 ... 168 1. DNA와 프리라디칼의 가능한 반응기작 ... 169 1) 염기 부분과의 반응 ... 169 2) 당 부분과의 반응 ... 170 3) DNA와 프리라디칼의 반응 ... 171 2. DNA와 염색질 내에서 유리라디칼로 인해 생성된 산물의 측정 ... 172 3. 다양한 프리라디칼 생성 시스템에 의한 DNA 손상 ... 173 4. 산화적 스트레스에 따른 DNA 손상의 기작 ... 174 1) 과산화수소의 DNA 손상 ... 174 ① DNA와 oxyl 라디칼의 반응 ... 175 2) 금속에 의한 DNA의 산화적 손상 ... 181 3) 기타 다른 방법에 의해 생성된 oxyl 라디칼에 의한 DNA의 분리 ... 183 5. 산화·환원회로 약제(Redox cycling drugs)와 DNA 손상 ... 184 6. DNA의 산화적 손상의 회복 ... 187 1) DNA glycosylase ... 190 ① Thymine glycosylase ... 190 ② Formamidopyrimidine glycosylase(FAPy, Fpg / Mut M) ... 193 ③ Mut Y:산화적 손상을 위한 DNA mismatch glycosylase ... 195 ④ Hypoxanthine-DNA glycosylase ... 196 ⑤ 5-Hydroxymethyluracil 과 5-Hydroxymethylcytosine DNA glycosylase ... 197 ⑥ UV endonuclease ... 197 2) 데옥시리보스 손상의 회복 ... 198 ① Exonuclease Ⅲ (E.coli) ... 198 ② 진핵생물의 AP endonuclease ... 200 3) E. coli Endonuclease Ⅳ ... 202 4) S. cerevisiae Apn 1 단백질 ... 203 5) 금속단백질로서 AP endonuclease ... 204 6) 일반적인 회복기작 : 뉴클레오타이드의 제거와 재조합 ... 205 ① 제거 회복(Excision repari) ... 205 ② 유전인자 재조합 회복(Recombination repair) ... 205 (참고문헌) ... 206 Ⅵ. 금속이온의 독성과 산화적 손상 ... 217 1. 철(Iron) ... 217 2. 구리(Copper) ... 221 3. 카드뮴(Cadmium) ... 223 4. 크롬(Chromium) ... 225 5. 수은(Mercury) ... 228 6. 닉켈(Nickel) ... 230 7. 바나듐(Vanadium) ... 231 8. 납(Lead) ... 232 9. 아연(Zine) ... 232 (참고문헌) ... 235 Ⅶ. 슈퍼옥사이드와 질병 ... 240 1. 산소라디칼에 의한 질병 ... 240 1) 활성화된 식세포성 세포에 의해 O₂^-, H₂O₂and HOCI의 과다 생성으로 인해 생기는 질병 ... 240 2) 약물이나 독소로 인해 생기는 산소 라디칼의 증가로 관련해서 생기는 질병 ... 242 3) 전이금속에 의해 산소에 전자 전달이 관여해서 생기는 질병 ... 243 4) 물질의 비정상적인 산화와 산소 농도 내의 변화에 따라 생기는 질병 ... 244 5) 방호 방어의 실패 또는 과다 소모의 관련으로 생기는 질병 ... 246 6) 세포의 구조적인 난관 통기법을 통해 일어날 수 있는 프리라디칼로 인해 생기는 질병 ... 248 7) 고·저 에너지 방사선에 의해 생기는 조직의 손상 ... 249 8) 유전인자 결핍으로 인한 라디칼 합병증 ... 250 (참고문헌) ... 251 2. 예방의학과 치료제로서의 항산화제 ... 259 1) 항산화성 효과 ... 259 ① 막의 과산화 억제 기능 ... 259 ② SOD의 불균화 작용에 의한 산소라디칼의 제거 ... 260 ③ DNA 손상시 회복 ... 261 2) 항산화효소의 치료 가능성 사례 ... 262 ① 허혈의 회복 ... 263 ② 부종(edema)과 염증(inflamation)의 치료 ... 266 ③ 암 또는 종양의 치료 ... 267 ④ 노화의 억제와 수명 연장의 가능성 ... 278 ⑤ 방사선과 화학요법 ... 286 ⑥ 기타 질병의 치료 ... 294 (참고문헌) ... 307 Ⅷ. 식품과 산화효소(Oxidative enzymes) ... 321 1. 식품 속의 peroxidase와 catalase ... 321 1) Peroxidase의 활성도에 따른 식품의 질 ... 323 2) 식물세포 내에서 catalase와 peroxidase의 분포 ... 324 3) Isoperoxidase의 열 안정성 ... 326 4) 열에 의한 비활성화와 재생의 기작 ... 327 5) Isoperoxidase와 리그닌의 생합성 ... 329 6) 산업상의 이용 ... 330 2. 식품과 SOD ... 331 3. 아민 산화제(Amine oxidase)와 아미노산 산화제(Amino acid oxidase) ... 337 4. Lactoperoxidase(LPO) ... 342 5. Lipoxygenase ... 346 6. 탄수화물 산화제(Carbohydrate oxidase) ... 350 (참고문헌) ... 352 Ⅸ. 항산화 효소와 항산화제 ... 359 1. 항산화효소(antioxidant enzymes) ... 359 1) SOD(EC. 1.15. 1.1) ... 359 ① SOD의 분석 ... 360 ② SOD의 분포 ... 363 ③ SOD의 생합성 ... 367 ④ SOD를 지니는 유전인자의 특성 ... 371 ⑤ SOD 구조의 화학적 측면 ... 380 ⑥ SOD의 유전학적 측면 ... 386 ⑦ 세포외성 SOD(Extracellular superxide dismutase, EC-SOD, 1.15.1.1) ... 387 ⑧ SOD의 임상적 이용 가능성 ... 396 (참고문헌) ... 401 2) 카탈라제(EC.1.11.1.6) ... 411 ① 카탈라제 구조와 활성 부위 ... 411 ② 카탈라제의 분석(Catalase assay) ... 413 ③ 카탈라제의 유전인자의 특성과 조절 ... 414 ④ 과산화수소에 의한 박테리아의 치사 및 손상 ... 416 ⑤ 과산화수소의 손상에 대한 방호 ... 417 ⑥ Oxy R Regulon(과산화수소의 손상에 대한 반응의 유도 저항) ... 418 ⑦ 세포막의 손상과 돌연변이화에 있어 oxy R 매개에 의한 방호 기능 ... 419 ⑧ Oxy R 조절기작 ... 420 ⑨ 카탈라제의 DNA 손상 보호 기능 ... 420 ⑩ 열쇼크와 카탈라제 ... 423 ⑪ 카탈라제의 유도 ... 424 ⑫ 카탈라제의 촉매반응(Catalatic reaction) ... 424 ⑬ 카탈라제의 임상적 이용 가능성 ... 425 (참고문헌) ... 427 3) 글루타치온 퍼옥시다제(Glutathione peroxidase GSH-PX EC.1.11.1.19) ... 431 ① 퍼옥시다제의 반응 ... 431 ② GSH-PX 유전인자의 특성 ... 439 ③ Glutathione peroxidase의 활성도 측정 ... 440 ④ 글루타치온 의존성 방호 기능(GSH) ... 441 (참고문헌) ... 449 2. 항산화제 ... 454 1) 수용성 항산화제(Water-soluble antioxidants) ... 454 ① 아스콜빈산(Ascorbic acid, Vitamin C) ... 454 ② 글루타치온(Glutathione) ... 455 ③ 요산염(Urate) ... 459 2) 지용성 항산화제(Lipid-soluble antioxidants) ... 461 ① 비타민 E 와 비타민 C ... 462 ② β-carotene ... 466 3. 기타 천연 또는 인공합성 항산화제 ... 471 1) SOD 모사체(CuDIPS) ... 471 2) Ebselen ... 472 3) Flavonoid ... 473 4) Lazaroids(21-aminosteroid) ... 474 5) 포획성 올레핀(Captodative olefin) ... 476 6) α-Lipoic acid 와 Dihydrolipoic acid ... 477 ① 분석 및 분포 ... 478 ② 항산화 역할 ... 479 ③ 다른 항산화제와의 상호 작용 ... 480 ④ 실험실적 또는 임상적 치료 가능성 ... 482 7) 본초 항산화제-차와 은행 축출물 ... 482 ① 본초 항산화제 ... 482 8) 멜라토닌(Melatonin)과 아미노인돌(Aminoindole) ... 486 (참고문헌) ... 492 Ⅹ. 산소라디칼과 대기오염 ... 504 1. 대기 오염원과 라디칼의 생성 ... 504 2. 대기 오염에 따른 증상과 질병 ... 511 1) 식물 ... 511 ① 표면의 손상 ... 511 ② 생리적 제반 과정의 변화 ... 512 2) 동물 ... 514 ① 주요 대기 오염물질의 반응 기작과 건강 효과 ... 514 (참고문헌) ... 518 XI. 슈퍼옥사이드와 산화질소 ... 521 1. in vivo 내에서 peroxynitrite의 형성 ... 521 2. Nitrosothiol(RS-NO) ... 524 3. Peroxynitrite에 의한 산화 ... 526 4. 뉴클레오필(Nucleophile)과 과산화 화합물의 반응 ... 527 5. Peroxgnitrite 산화를 위한 기작 ... 529 6. Peroxynitrite에 의한 하이드록실 반응의 기작 ... 533 7. 산화질소의 생물학적 역할 ... 534 8. NO의 활성작용의 모드와 기능 ... 540 1) 뉴론에서의 NO ... 542 ① 신경원 완화 ... 542 ② 시냅스 형성(Synaptogenesis) ... 543 ③ 시냅스 가소성(Synaptic Plasticity) ... 543 2) NO의 기능 ... 544 ① NO 기억 ... 544 ② 감각 과정 ... 544 ③ 면역성 ... 545 ④ 부종 ... 545 ⑤ 자체 면역 ... 545 ⑥ 분비 및 생식 ... 545 9. Nitric Oxide Synthetase(NOS) ... 548 ① 반응의 일반적인 특성 ... 549 ② Cytochrome P₄_5_6과의 관계 ... 549 ③ NOS의 반응기작 ... 550 ④ NOS의 동위체(isoform) ... 550 ⑤ NOS의 Ca²^+ / CaM 의존성 ... 551 ⑥ 최종 산물의 억제를 위한 포텐셜 ... 553 ⑦ 산화환원 시그널 ... 553 (참고문헌) ... 557 XII. 프리라디칼과 노화이론 ... 564 1. 노화이론으로서 프리라디칼 이론 ... 564 2. 프리라디칼 반응에 의해 유도된 손상 ... 566 3. 노화 방지를 위한 대책 ... 568 4. 프리라디칼 이론의 비평 ... 568 (참고문헌) ... 569 XIII. 산화적 스트레스와 종양괴사 인자(Tumor Necrosis Factor, TNF) ... 571 1. TNF의 방호 기능 ... 572 2. TNF에 의한 유도성 방호 단백질 ... 572 3. TNF에 의해 유도된 산화적 스트레스의 방호 기작 ... 576 (참고문헌) ... 577 XIV. 프리라디칼 분야의 전망 ... 580 전문서적 및 관련학회지 ... 583 색인 ... 596