역자 서문 K. Barry Sharpless의 서문 Jerome L. Moniot의 서문 저자 서문 제1장 공정개발에의 접근방법 1. 서론 ... 1 2. 단순한 스케일 업 조업의 중요성 ... 6 3. 협동작업의 중요성 ... 9 4. 공장규모에서 쉽게 활용될 수 있는 조업방법의 결정 ... 11 1) 회전증발기 ... 14 2) 농축하여 건조하기 ... 14 3) 용매에 섞기 ... 15 4) 가연성 용매 ... 15 5) 따라내기와 사이펀 ... 15 6) 정제를 위한 컬럼 크로마토그래피 ... 16 7) 고형흡습제를 이용한 건조 ... 16 8) 고비증류에 의한 건조 ... 16 9) 위험한 반응제의 첨가 ... 16 10) 반응물 첨가시간의 연장 ... 17 11) 저온 운전 ... 17 12) 가열과 냉각의 미세제어 ... 18 13) 일정한 pH의 유지 ... 18 14) 비균일계의 효과적인 교반 ... 19 15) 관형 흐름 반응기 ... 19 16) 급속 냉각과 이송 ... 19 17) 증류 ... 20 18) 증류에 의한 용매 대체 ... 20 19) 슬러리 형성 ... 20 20) 활성탄 처리 ... 20 21) 고체 제품의 여과 ... 21 22) 고체의 건조 ... 21 23) 동결건조 ... 22 5. 안전 고려사항 ... 22 6. 우연히 발견하는 능력과 좋은 관찰력을 활용하기 ... 23 7. 공정 최적화에 사용될 수 있는 시간의 확인 ... 24 제2장 합성방법 선택 1. 서론 ... 31 2. 편의의 방법의 특징 ... 32 1) 친숙함 ... 32 2) 기술적 타당성 ... 32 3) 적당한 기기의 활용가능성 ... 34 3. 비용 효율적인 반응방법의 특징 ... 34 1) 기술적 가능성 ... 34 2) 적절한 장비의 이용 가능성 ... 35 3) 저렴한 시약 및 출발물질의 장기간 입수 가능성 ... 36 4) 수렴적 합성방법 ... 36 5) 연속반응의 이용 ... 39 6) 보호작용기 사용의 최소화 ... 41 7) 합성 단계의 최소화 ... 42 8) 산화 상태 조절 회피 ... 44 9) 입체선택적 반응 ... 45 10) 예기치 못한 공정이 도입 ... 45 11) 전위 반응의 이용 ... 46 12) 최종 전 단계 화합물 혹은 중요 중간체에 집중 ... 47 13) 최종 생성물 및 중간체에 대한 손쉬운 재작업 ... 48 14) 제조공정의 특허 보호 ... 48 15) 환경문제의 최소화 ... 50 4. 최적의 반응조건을 찾기 위한 비용 계산 ... 54 5. 요약 ... 57 제3장 시약의 선택 1. 서론 ... 63 2. 대용량 생산을 위해 가장 이상적인 시약 ... 63 1) 균형된 화학반응식의 중요성 ... 65 2) 안전과 독성학적 고려사항 ... 66 3) 시약의 가격 ... 68 4) 원자 효율성 ... 72 3. 스케일 업 시 유용한 시약의 종류 ... 73 1) 수소를 제거하는 시약 ... 73 2) 알콕사이드 염기 ... 75 3) 아민 염기 ... 76 4) 산화 반응 ... 79 5) 환원제 ... 85 6) 하이드로보레이션 ... 87 7) 촉매 시약 ... 87 8) 고분자 시약 ... 89 9) 생촉매 ... 91 제4장 용매 선택 1. 서론 ... 99 1) 용해와 우선적 용태의 특성 ... 99 2) 용매의 물리적 성질 ... 101 2. 물리적 성질에 의거한 용매의 선택 ... 101 1) 제조공정에 부적절한 용매 ... 103 2) 스케일 업에 유용한 용매 ... 105 3) 생산공정에서 주의를 기울여 사용해야 하는 용매 ... 108 3. 용매 중의 불순물 ... 110 4. 용매의 응용 ... 111 1) 균일 반응을 위한 용매의 선택 ... 111 2) 반응속도를 높이기 위한 용매의 선택 ... 115 3) 불균일 반응조건에 적합한 용매 선택 ... 118 4) 반응액의 교반성을 높이기 위한 용매 선택 ... 119 5) 공비 증류를 이용한 불순물의 제거 시 사용될 수 일는 용매 ... 119 6) 섞이지 않는 용매를 이용하여 불순물을 제시하기 위한 용매의 선택 ... 122 7) 결정화 혹은 침전방법을 이용하여 불순물을 제거하기 위한 용매의 선택 ... 122 8) 결정화 혹은 재결정 방법을 이용하여 생성물의 순도를 높이기 위 한 용매의 선택 ... 123 9) 공정의 안전성을 높이기 위한 용매의 선택 ... 123 10) 대기 중이나 폐수로 방출되는 것을 낮추기 위한 용매의 선택 ... 123 11) 쉽게 구할 수 있는 용매의 선택 ... 123 12) 생산원가를 줄이는 데 기여할 수 있는 용매 선택 ... 124 5. 일반적으로 사용하는 용매에 대한 대체 용매 ... 125 1) 물 ... 125 2) 용매 없는 반응 ... 129 3) 가능성 있는 새로운 방법 ... 131 제5장 반응의 수행 1. 서론 ... 139 2. 반응의 안전성 평가 ... 139 3. 실험실적 안전조업조건의 평가 ... 142 4. 반응규모의 결정 ... 143 5. 반응제, 시작물질 및 용매의 양 결정하기 ... 144 6. 필요시 불활성 조건을 사용하라 ... 149 7. 시작원료 및 용매의 투입 ... 149 8. 반응온도의 선정 ... 150 9. 반응제 첨가의 시간과 온도 결정 ... 152 10. 첨가의 순서 결정 ... 157 11. 반응압력의 선정 ... 160 12. 교반속도의 조정 ... 161 13. 반응조건의 감시 ... 162 제6장 물의 영향 1. 서론 ... 167 2. 물의 탐색 및 정량화 ... 168 3. 일상적인 유기합성 공정에서 물의 제거 ... 170 1) 공기를 통한 물의 침입 ... 170 2) 용매를 통한 물의 침입 ... 171 3) 반응제를 통한 물의 침입 ... 173 4) 부산물로서 물의 생성과 물 제거 ... 175 5) 공정장치로부터의 물 제거 ... 175 제7장 공정제어 1. 서론 ... 179 1) 식품의약청에 신고된 공정에 있어서 공정제어의 중요성 ... 182 2. 적합한 공정제어법의 선정 ... 182 3. 재현성 있는 공정 중 제어 자료의 생성 ... 189 1) 공정흐름의 대표시료의 채취 ... 190 2) 재현성 있는 시료의 준비 ... 192 3) 공정 중 분석 ... 195 4) 재현성 있는 분석 결과의 생성 ... 197 제8장 불순물을 최소화하기 위한 반응조건의 최적화 1. 서론 ... 203 2. 반응을 최적화시키는 단계 ... 207 1) 반응온도의 최적화 ... 208 2) 반응 시약 당량수의 최적화 ... 209 3) 시약 첨가 조건의 최적화 ... 210 4) 용매 및 조용매의 최적화 ... 211 5) 반응 농도의 최적화 ... 213 6) 시약과 중간체를 바꾸는 것 ... 215 7) 촉매와 리간드의 최적화 ... 217 8) 교반을 최적화 ... 217 9) 반응시간을 길게 하는 것의 중요성 ... 217 10) 다른 공정조건에 대한 연구 ... 218 3. 불순물의 정성분석을 통한 불순물의 최소화 ... 219 4. 통계적 실험설계 ... 220 5. 로봇을 이용한 자동공정 최적화 ... 223 제9장 촉매 반응의 최적화 1. 서론 ... 227 2. 촉매 선택／리간드 선택 ... 229 3. 촉매농도의 최적화 ... 232 4. 활성 촉매의 형성 ... 235 5. 반응물을 천천히 넣는 것의 중요성 ... 236 6. 조촉매와 불순물의 영향 ... 236 7. 촉매의 분해 ... 240 8. 비선형 촉매 효과 ... 241 9. 촉매 반응을 최적화시키는 데 있어서의 어려움 ... 242 제10장 반응 마무리작업 1. 서론 ... 249 2. 반응 마무리작업의 내용 ... 251 1) 반응 식히기 ... 251 2) 추출 ... 259 3) 활성탄 처리 ... 262 4) 여과 ... 263 5) 용액의 농축 및 용매의 대체 ... 264 6) 탈이온화 및 금속의 제거 ... 265 7) 공정흐름의 폐기 ... 265 8) 유도체화 ... 267 9) 고체 담지된 시약 ... 268 제11장 제품의 정제를 위한 기술 : 컬럼 크로마토그래피, 결정화 그리고 슬러리 형성 1. 서론 ... 271 2. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 ... 272 3. 결정화 ... 275 1) 결정화 이론과 결정화 압력 ... 276 2) 고체의 등급 : 형태 ... 287 3) 염의 선택 ... 290 4) 실험실적 조사에 의해 결정화 공정의 스케일 업 가능성을 예측 ... 293 5) 고체 제품의 세척과 건조 ... 295 4. 슬러리 형성에 의한 정제 ... 298 제12장 최종 제품의 형상 및 불순물에 관한 고찰 1. 서론 ... 303 2. 고체 상태 특성의 중요성 ... 305 1) 안정성 시험 ... 308 2) 약물의 입자크기 제어의 중요성 ... 311 3. 다형체의 준비와 선택 ... 311 1) 다형제를 준비하기 위한 다양한 결정 상황 ... 314 4. 순도와 불순물의 고려사항 : 최종 공정의 동결 ... 315 1) 독성시험용 시제품과 그 이후를 위한 제품제조 시 고려사항 ... 317 2) 약물의 불순물 최소화 ... 319 제13장 반응용기와 교반 1. 서론 ... 327 2. 회분식 대 연속식 공정 ... 331 1) 회분식 공정 ... 333 2) 연속공정 ... 333 3) 반 연속식 공정 ... 339 4) 연속공정의 단점 ... 341 3. 연속흐름반응기를 이용한 공정 스케일 업 ... 342 1) 정적 교반기 ... 342 2) 고정화된 촉매 ... 344 3) 광화학 반응기 ... 345 4) 마이크로웨이브 반응기 ... 346 5) 음향화학 반응기 ... 347 6) 관형흐름반응기 ... 347 7) 전기화학적 반응기 ... 348 제14장 스케일 업 운전의 준비와 시행 1. 서론 ... 355 2. 스케일 업 문제의 예측 ... 356 3. 스케일 업 고려사항 ... 360 1) 스케일 업의 목표 확인 360 2) 안전 고려사항 ... 361 3) 결정적인 공정 단계의 확인 ... 362 4) 장치 제한사항의 규명 ... 363 5) 스케일 업 조업을 위한 신뢰성 있는 공정제어법의 사용 ... 364 6) 불완전 미반응이나 폭주반응에 대한 사고 대책의 수립 ... 365 7) 장시간 조업이나 중단된 조업의 영향 파악 ... 365 8) 반응에 참여하는 성분들의 품질 검증방법 개발 ... 365 9) 공정 허용오차의 조사 ... 367 10) 철저한 공정분석 실시 ... 367 11) 세척 과정과 폐기물 처리 과정의 설정 ... 368 12) 문서화를 위한 지침 : 효율적인 기술 이전 ... 368 4. 스케일 업 운전의 시행 ... 369 1) 스케일 업 운전을 준비하기 위한 점검목록 ... 375 2) 파일럿 플랜트나 생산공정에서의 조업지침 ... 378 3) 킬로 랩 조업 시의 지침 ... 379 제15장 공정문제해결 1. 서론 ... 383 2. 공정문제의 물리적 및 화학적 원인 ... 385 3. 공정문제해결을 위한 단계 ... 390 1) 문제가 있는지 확인하라 ... 391 2) 공정문제가 충분히 심각하여 조사하고 해결하는 데 시간을 소요할 가치가 있는지 결정하라 ... 393 3) 공정단계를 성공적이었던 조업에서 사용한 공정단계와 비교하여, 차이가 나는 곳의 소재를 결정하라 ... 393 4) 직관력을 사용하여 어떤 변화가 부정적 영향을 미칠 가능성이 가장 높은지를 찾아내라 ... 396 5) 문제의 가능한 원인을 제안하라 ... 397 6) 주요한 공정을 분석할 수 있는 분석방법을 찾아내라 ... 399 7) 공정을 조사하여 문제가 파악되었는지를 결정하라 ... 399 8) 문제의 원인이 파악되었는지를 확인하라 ... 399 9) 문제를 해소하기 위한 대체 처리법을 제안하여 이를 시행하라 ... 400 10) 변화된 공정의 결과를 분석하여 변화된 방법이 효과적이었는지를 확인하라 ... 400 4. 공정의 병목 제거하기 ... 400 제16장 비대칭 합성 1. 서론 ... 403 2. 비대칭 합성을 이용하여 제조된 분자들의 예 ... 404 1) 발효법 혹은 카이랄한 천연물 유도체를 이용한 합성 ... 404 2) 거울상 이성질체 화합물의 결정성을 이용한 분할 ... 405 3. 비대칭 합성법으로 만든 화합물 ... 413 4. 비대칭 합성의 전망 ... 418 찾아보기 ... 425