01 신약개발과 임상시험에 대한 개요 ... 1 1.1. 신약개발 과정에서 통계학의 역할 ... 2 1.2. 임상적 유의성과 통계적 유의성 ... 4 1.3. 국제 가이드라인 ... 8 1.4. 확증적 임상시험의 통계분석과 다른 통계분석의 차이점 ... 9 1.5. SAP(Statistical Analysis Plan : 통계분석계획)와 blind review(맹검상태에서의 검토) ... 13 1.6. 임상식험계획서에 사전에 통계방법을 기술하였는데, 나중에 더 나은 통계방법을 알게 되면 변경이 가능할까요? ... 16 1.7. 생물통계 전문가의 필요성 ... 18 1.8. 임상시험에서 자주 사용되는 시험디자인 ... 19 1.9. 위험／편익분석(Risk Benefit Analysis) ... 21 1.10. 우위성 검정, 동등성 검정, 비열등성 검정 ... 23 1.11. 적응증(indication)과 신약 ... 28 1.12. 신약개발에 필요한 통계분석방법이 복잡한 이유 ... 31 1.13. 심사기관의 첫 번째 목표는 제1종 오류를 유의수준 이하로 통제하는 것이다 ... 33 02 임상시험에 대한 개요 ... 41 2.1. 임상시험의 정의 ... 42 2.2. 확증적 임상시험(confirmatory trial)과 탐색적 임상시험 ... 43 2.3. 모집단(population) ... 46 2.4. 주평가변수(primary endpoint)와 부평가변수 ... 48 2.5. 복합변수(Composite variables) ... 51 2.6. 종합평가변수(Global assessment variables) ... 53 2.7. 대리변수(Surrogate variables) ... 56 2.8. 범주화된 변수(Categorized variables) ... 60 2.9. 모니터링(Monitoring) ... 62 2.10. 선정기준과 제외기준의 변경 ... 64 2.11. 피험자 모집 비율 ... 66 03 편의(bias) ... 67 3.1 유의한 결과를 발생시키는 원인 ... 68 3.2. 편의(bias) ... 75 3.3. ICH E9 가이드라인은 편의 발생을 최소화할 것을 강조하고 있다 ... 78 3.4. 이중맹검(double-blind) ... 81 3.5. 무작위배정(Randomization) ... 91 3.6. 고의적으로 무작위배정 코드를 해제하는 경우 ... 96 3.7. 임상시험은 참고서를 소지한 채 보는 무감독 시험이라고 비유될 수 있다 ... 100 3.8. 표준작업지침서(SOP)와 문서기록 습관 ... 104 3.9. 표본추출과 신약개발 ... 106 04 검정력과 표본크기 ... 109 4.1 검정력(power)이란? ... 110 4.2 검정력은 표본크기와 effect size에 따라 달라진다 ... 111 4.3 임상시험에서 검정력이 중요한 이유 ... 113 4.4 표본크기를 결정하는 방법 ... 114 4.5. 표본크기를 결정하는 요소들 ... 117 4.6. 표본크기를 계산하는 데 사용된 Δ와 σ²은 정확한 값이 아니다 ... 118 4.7. 표본크기를 계산하는 데 사용된 Δ와 σ²이 정확한 값이 아니므로 얻어진 표본크기도 정확한 값이 아니다 ... 120 4.8. Δ와 σ²을 조절하여 필요한 예산에 맞는 표본크기가 나오도록 하는 방법 ... 121 4.9. 각 그룹에 반드시 동일한 수의 표본크기를 배정해야 하는 것은 아니다 ... 123 4.10. 임상시험이 실패한 경우 그 이유는 무엇일까? ... 125 4.11. 적어도 20％의 임상시험이 실패하고 있을까? ... 127 4.12. 효과 있는 시험약으로 임상시험을 수행하면 그 임상시험은 항상 성공할까? ... 130 05 다기관임상시험 ... 135 5.1. 다기관임상시험의 기본적인 특징 ... 136 5.2. 시험약의 약효의 크기는 기관별로 일정한가? ... 138 06 기저치 공변량 보정 ... 143 6.1. 기저치 공변량 보정이 중요한 이유 ... 144 6.2. 기저치 공변량 보정을 보정하는 방법 ... 145 6.3. 기저치 공변량 포함 기준 ... 146 6.4. 무작위배정 이후에 투여군 간에 불균형이 관찰된 기저치 공변량은 통계분석에서 보정할 공변량을 포함시켜도 될까? ... 150 6.5. 보정할 기저치 공변량은 사전에 임상시험계획서에 명시되어야만 한다 ... 154 6.6. 주평가변수의 기저치값은 보정해야 하나? ... 158 6.7. 모형의 가정에 대한 타당성 검토 ... 159 6.8. 민감도분석 ... 160 07 ITT(Intention-to-Treat)와 PP(Per Protocol) ... 163 7.1. Intention-to-treat(ITT) ... 164 7.2. 임상시험에서 완벽한 자료가 얻어지지 않은 네 가지 경우들 ... 168 7.3. ITT(intention-to-treat) 원칙 ... 172 7.4. Full Analysis Set ... 175 7.5. Full Analysis Set에서 피험자들을 제거해도 되는 경우 ... 177 7.6. 완벽한 자료가 얻어지지 않은 네 가지 경우들을 처리하는 방법 ... 181 7.7. 중도탈락(dropout) ... 184 7.8. Per Protocol Set ... 186 7.9. Full Analysis Set와 Per Protocol Set 주분석 선택 ... 189 7.10. 우위성 검정에서는 full analysis set이 주분석으로 권고된다 ... 191 7.11. 동등성 검정 또는 비열등성 검정의 경우에는 어느 분석을 주분석으로 삼을지 명확하지 않다 ... 192 08 다중검정 ... 197 8.1. 다중검정이 발생하는 경우 ... 198 8.2. 다중검정으로 인해 발생하는 문제 ... 201 8.3. 다중검정으로 인해 발생하는 문제를 해결하는 방법 ... 209 8.4. Bonferroni 방법 ... 211 8.5. 다중검정으로 인해 생기는 문제를 언제 보정해 주어야 하는가? ... 213 8.5.1. 그룹수가 세 개 이상인 경우 ... 214 8.5.2. 주평가변수가 두 개 이상인 경우 ... 214 8.5.3. 중간분석 ... 214 8.5.4. 주평가변수들을 여러 의미로 분석하는 경우 ... 215 8.5.5. full analysis set과 per protocol set 분석 ... 215 8.5.6. 부평가변수 ... 216 8.5.7. 하위군 분석 ... 216 8.5.8. 민감도분석 ... 216 8.5.9. 임상시험계획서에 사전에 정한 방법으로 유의하지 않자 다른 방법으로 분석하는 경우 ... 217 8.5.10. 안전성 변수들 분석 ... 217 8.5.11. 복합제 ... 218 8.5.12. 통계적 검정의 성격상 첫 번째 검정결과에 따라 두 번째 수행할 검정방법이 달라지는 경우 ... 218 8.5.13. 생물학적 동등성에서 추가시험과 재시험 ... 219 8.6. 부평가변수는 유의한데 주평가변수가 유의하지 않은 경우 ... 220 8.7. 주평가변수가 정의가 명확하지 않은 경우 ... 223 8.8. 주평가변수가 두 개 이상인 경우 ... 225 8.9. 가설검정을 두 번 하면 항상 다중성을 보정해 주어야 하는 것일까? ... 227 8.10. 안전성변수들에서의 다중검정 ... 230 09 하위군 분석 ... 233 9.1. 확증적 하위군 분석 ... 234 9.2. 탐색적 하위군 분석 ... 238 9.3. Effect Domination Principle ... 243 9.4. 탐색적 하위군 분석의 사례 - 타세바(Tarceva) ... 245 9.5. 탐색적 하위군 분석의 사례 - 발사르탄(valsartan) ... 246 9.6. 다국가 임상시험에서 발생하는 탐색적 하위군 분석 ... 249 9.7. 실패한 임상시험을 탐색적 하위군 분석으로 구할 수는 없다 ... 250 9.8. 암로디핀(Amlodipine) 사례 ... 253 9.9. 베스나리온(Vesnarinone) 사례 ... 256 9.10. 허셉틴(Herceptin), Bidil 그리고 이레사(Iressa) 사례 ... 257 10 비열등성 임상실험(Non-Inferiority Trials) ... 261 10.1. 비열등성 검정의 목적 ... 262 10.2. 시험약의 효능을 입증하기 위한 최소한의 요건은 시험약이 위약에 비하여 효능이 있음을 보이는 것이다 ... 265 10.3. 과거의 임상시험을 통해 이미 효과가 증명된 활성대조약(active control)이 현재의 임상시험에서 그 효과가 재현되지 않을 수 있다 ... 266 10.4. Assay Sensitivity ... 269 10.5. Constancy Assumption ... 277 10.6. 비열등성 마진을 정하는 방법 ... 280 10.7. 과거의 다수의 임상시험을 통하여 효능이 믿을만 하게 된 입증된 대조약을 선택하는 것이 중요하다 ... 283 10.8. 비열등성 임상시험이 관리가 제대로 되지 않으면 효과 없는 시험약이 효능이 있다고 잘못 판단할 가능성이 커진다 ... 284 10.9. 비열등성 임상시험은 매우 잘 관리되어야 한다 ... 285 10.10. 비열등성 임상시험 수행이 가능하지 않은 경우 그 대안은? ... 287 11 결측치의 처리 ... 291 11.1. 서론 ... 292 11.2. 결측치는 골치 아프니 그냥 제거하면 안 될까? ... 293 11.3. SAS는 결측치를 어떻게 처리하는가? ... 296 11.4. 결측치의 분류 ... 298 11.5. 결측치 처리하는 방법을 선택하는 기준 ... 304 11.6. 결측치를 처리하는 방법 1 single imputation ... 305 11.6.1. LOCF(Last Observation Carried Forward) ... 306 11.6.2. BOCF(Baseline observation carried forward) ... 309 11.6.3. unconditional and conditional mean imputation ... 310 11.6.4. best or worst case ... 310 11.6.5. regression method ... 311 11.6.6. hot-deck imputation ... 311 11.6.7. single imputation 방법의 문제점과 single imputation 방법이 받아들여질 수 있는 경우 ... 312 11.7 MAR 가정 아래서 unbiased 한 결과를 내는 방법 ... 313 11.7.1. Multiple imputation ... 313 11.7.2. imputation을 하지 않는 방법 ... 314 11.7.3. MAR 가정 아래서 unbiased 한 결과를 내는 방법들은 확증적 임상시험에서 사용될 수 있는가? ... 315 11.8. MNAR을 가정하는 방법 ... 318 11.9. 결측치를 처리하는 만병통치약 같은 방법은 없다 ... 319 11.10. 결측치를 처리하는 최선의 방안 ... 321 12 생물학적 동등성 시험 ... 327 12.1. 서론 ... 328 12.2. 생물학적 동등성 시험이 신약개발에 사용되는 3상 임상시험과 다른 점 ... 331 12.3. 생물학적 동등성 시험의 활용범위 ... 333 12.4. 생물학적 동등성 시험분석에 사용되는 통계모형 ... 334 12.5. 신뢰구간을 사용하여 생물학적동등성을 보이는 방법 ... 339 12.6. TOST를 사용하여 생물학적동등성을 보이는 방법 ... 341 12.7. 정규성 가정 검토 ... 343 12.8. 교차시험의 장점 ... 345 12.9. 잔류효과(carryover effect) ... 345 12.10. 이상치 ... 353 12.11. 추가시험 ... 357 13 바이오시밀러(biosimilar)와 동등성 검정 ... 361 13.1. 바이오시밀러란? ... 362 13.2. 합성의약품의 복제약 평가방법에 사용하는 방법을 바이오시밀러에 사용할 수 없는 이유 ... 364 13.3. 동등성 시험 13.4. EMA의 바이오시밀러 승인 실제 사례에 대한 분석 ... 367 13.4.1. assay sensitivity ... 368 13.4.2. 공변량보정 ... 370 13.4.3. 동등성 검정 ... 370 13.4.4. 다중검정 ... 371 13.4.5. 분석군 ... 372 13.4.6. 맹검 ... 373 13.4.7. 표본크기계산 ... 373 13.4.8. 안전성 변수들에 대한 분석 ... 374 13.4.9. 동등성 마진의 결정 ... 374 13.5. 미국 FDA의 바이오시밀러 접근방법 ... 376 14 Adaptive Design ... 379 14.1. 서론 ... 380 14.2. Who see what?(누가 무엇을 보았는가?) ... 381 14.3. 독립적 자료모니터링위원회(Independent Data Monitoring Committee) ... 387 14.4. well-understood adaptive design ... 389 14.4.1. 맹검을 해제하지 않는 중간분석을 사용하여 피험자 산정기준을 변경하는 방법 ... 389 14.4.2. 맹검을 해제하지 않는 중간분석을 사용하여 표본크기 재계산 ... 390 14.4.3. 맹검을 해제하지 않는 중간분석을 사용하여 임상시험의 어떤 요소를 변경하는 방법 ... 393 14.4.4. 맹검을 해제한 중간분석 결과를 사용하는 집단축차디자인 ... 394 14.4.5. 맹검을 해제하지 않는 중간분석을 사용하여 SAP를 변경함으로써 임상시험의 어떤 요소를 변경하는 방법 ... 398 14.5. Less-well understood adaptive design ... 399 14.6. adaptive design의 문제점 ... 401 14.6.1. 수행상의 편의 ... 401 14.6.2. 다중검정 ... 406 14.6.3. 사전에 예상하지 못한 일이 일어날 수 있다 ... 408 14.7. 표준작업지침서(SOP)의 중요성 ... 409 14.8. adaptive design이 성공하기 위한 조건들 ... 411 14.8.1. 평소에 무작위배정 코드를 엄격하게 관리하는 것 ... 411 14.8.2. 독립적 자료모니터링위원회의 독립성을 확보하는 방법 ... 412 14.8.3. 임상시험 자료관리를 선진국 수준으로 수행하는 것 ... 413 14.8.4. 왜 선진국에서 adaptive design에 대한 연구가 활발한지 그 이유를 이해해야 ... 414 14.9. 임상시험의 기밀 유지 원칙이 깨진 사례 ... 416 14.10 adaptive design에 대한 개인적인 견해 ... 418 15 자주 사용되는 통계기법 ... 421 15.1. 서론 ... 422 15.2. 이표본 t 검정(two-sample t-test) ... 425 15.3. 양측검정과 단측검정(one-sided test and two-sided test) ... 426 15.4. 제1종 오류, 제2종 오류, 검정력 ... 429 15.5. 윌콕슨 순위합검정(Wilcoxon-rank sum test) ... 432 15.6. 카이제곱검정(chi-square test)과 피셔의 정확검정(Fisher's exact test) ... 432 15.7. 임상시험에서 어느 통계검정 방법이 가장 좋은 방법인가? ... 433 15.8. 동전 던지기로 가설검정을 하면 왜 안 되는 것일까? ... 439 15.9. 오즈비(Odds ratio) ... 440 15.10 표준편차와 표준오차 ... 444 15.11. 이표본 t 검정과 단순회귀분석의 관계 ... 446 15.12. 이표본 t 검정과 분산분석 ... 448 15.13. 이표본 t 검정과 단순회귀직선의 기울기가 0인지를 검정하는 일이 동일하다는 사실이 중요한 이유 ... 449 15.14. 통계적 유의성과 임상적 유의성을 검정력 함수를 이용하여 해석 ... 452 15.15. 임상시험의 결과를 해석하는 데 가설검정보다 신뢰구간이 더 적절한 이유 ... 454 15.16. 이표본 t 검정에서 표본크기 공식 유도 ... 455 15.17. Dunnett's test ... 457 15.18. Holm's step-down method, Hochberg step-up method ... 458 15.19. Gatekeeping 방법 ... 461 16 맺음말 ... 463 참고문헌 ... 467 찾아보기 ... 473